U procesu razvoja lijekova za liječenje raka, američka FDA ima sve strože zahtjeve za podacima o ukupnom preživljavanju (OS), posebno za lijekove za liječenje raka u nastajanju. Dugi niz godina, FDA je prihvatila preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kao ključnu krajnju tačku i zamjensku mjeru za ubrzano odobravanje novih lijekova protiv raka. Međutim, sa porastom vrsta lijekova i inovacijama u tretmanima, FDA je sada sklonija zahtijevati od farmaceutskih kompanija da dostave dovoljno dokaza da dokažu da njihove terapije mogu značajno produžiti preživljavanje pacijenata. S tim u vezi, dr Vas Narasimhan, izvršni direktor Novartisa, istakao je važnost traženja više OS podataka pored podataka PFS-a tokom kvartalnog poziva kompanije o zaradama. Ovaj članak istražuje razloge iza ove promjene strategije, utjecaj koji može imati na razvoj i proces odobravanja lijekova protiv raka i šta ova promjena može značiti za pacijente i pružaoce zdravstvenih usluga.
Podaci o ukupnom preživljavanju su kritični za procjenu kliničke učinkovitosti liječenja raka jer direktno odražavaju koliko dugo pacijenti prežive nakon liječenja. Za razliku od PFS-a, koji samo mjeri vrijeme od početka liječenja do progresije bolesti ili smrti, OS podaci odražavaju najosnovniji cilj liječenja raka - produženje života pacijenta. Ovo je posebno kritično za pacijente s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom, kod kojih je progresija bolesti često neizbježna, a liječenje je usmjereno na maksimiziranje preživljavanja i održavanje ili poboljšanje kvalitete života. Naglasak FDA na pouzdanijim OS podacima pokazuje svoju posvećenost osiguravanju da novi lijekovi protiv karcinoma ne samo da imaju učinak usporavanja progresije bolesti, već također čine razliku u poboljšanju ukupnog preživljavanja pacijenata i kvaliteta života.
Zašto FDA sve više ispituje OS podatke?
Dugi niz godina, PFS se naširoko koristi kao surogat krajnja tačka za odobrenje lijekova protiv raka i često se koristi kao surogat za OS u kliničkim ispitivanjima. Korištenje PFS-a kao zamjenske krajnje točke ima nekoliko prednosti. Omogućava da se klinička ispitivanja provode u kraćem vremenskom okviru s manjim veličinama uzoraka, a također omogućava da se klinička korist liječenja potvrdi brže od čekanja da se otkriju podaci o OS. . Osim toga, PFS se također smatra klinički značajnom krajnjom točkom jer odražava kašnjenje u progresiji bolesti kod pacijenata nakon liječenja.
Iako se preživljavanje bez progresije često koristi kao surogat krajnje točke za procjenu terapije raka, ono ima ograničenja u predviđanju ukupnog preživljavanja, posebno kada pacijenti napreduju i primaju naknadne tretmane, a korelacija između PFS i OS može postati nejasna. Drugo, PFS možda neće u potpunosti odražavati sve kliničke prednosti koje donosi liječenje, posebno kada liječenje ne može značajno poboljšati opće preživljavanje ili kvalitetu života pacijenta. Na primjer, tretman koji usporava napredovanje bolesti, ali ima ozbiljne nuspojave ili ne uspijeva značajno poboljšati ukupno preživljavanje, možda se ne smatra klinički značajnim napretkom. Osim toga, pretjerano oslanjanje na PFS kao osnovu za odobrenje može dovesti do odobravanja nekih tretmana koji ne uspijevaju značajno poboljšati prognozu pacijenata, posebno kada se podaci o OS ne prikupljaju i analiziraju na vrijeme. Stoga, FDA sve više zahtijeva pouzdanije podatke o OS u istraživanju i razvoju lijekova protiv raka, posebno za nove kategorije lijekova gdje odnos između PFS i OS možda nije jasan, kako bi se osiguralo da novi tretmani ne samo da mogu odgoditi napredovanje bolesti, već što je još važnije Može značajno poboljšati preživljavanje pacijenata i kvalitetu života.
FDA-ino razumijevanje odnosa između stope odgovora, progresije bolesti i preživljavanja se razvija, Richard Pazdur, MD, direktor FDA-ovog Onkološkog centra izvrsnosti, objasnio je na zajedničkom simpozijumu FDA-AACR industrije u julu da je dugoročna upotreba PFS-a krajnje tačke su Ovo je nastalo kada je citotoksična kemoterapija postala rutinska terapija, gdje je postojala jaka korelacija između stope odgovora, progresije bolesti i preživljavanja. Međutim, to možda nije uvijek tačno kada se za liječenje koriste noviji lijekovi.
Na primjer, u kliničkom ispitivanju metastatskog karcinoma prostate otpornog na kastraciju, radioaktivni lijek Pluvicto koji je razvio Novartis pokazao je djelotvornost u odlaganju progresije bolesti, sa srednjim radiografskim preživljavanjem bez progresije u usporedbi s hormonskom terapijom. (rPFS) je produžen za oko šest mjeseci. Međutim, njegov uticaj na OS ostaje nejasan. To je dijelom zato što je značajan broj pacijenata u kontrolnoj grupi kliničkog ispitivanja prešao na Pluvicto nakon pogoršanja bolesti, što utiče na jasnoću podataka o ukupnom preživljavanju. Stoga, uprkos pozitivnim rezultatima u zaustavljanju progresije bolesti, postoji neizvjesnost da li će Pluvicto biti brzo odobren. Ova situacija naglašava ograničenja korištenja PFS-a kao zamjenske krajnje točke i važnost uvjerljivijih podataka o ukupnom preživljavanju kada se procjenjuje da li lijekovi protiv raka zaista poboljšavaju ishode pacijenata.
▲Pluvicto liječenje značajno produžava radiografsko preživljavanje bez progresije kod metastatskog karcinoma prostate otpornog na kastraciju
Dr. Pazdur je dalje istakao da iako su neki od novoodobrenih lijekova pokazali minimalno poboljšanje PFS-a ili stope odgovora, ovi lijekovi su pokazali pozitivan uticaj pri analizi podataka OS. Ovo sugerira da su pri procjeni prednosti novih tretmana raka, pored razmatranja utjecaja na PFS, ključni podaci o ukupnom preživljavanju. Zahtijevajući više dokaza o kliničkoj koristi, FDA se nada da će osigurati da lijekovi protiv raka zaista poboljšavaju ishode pacijenata, a ne samo usporavaju napredovanje bolesti.
Rad iz 2018. objavljen u JAMA Network Open, pod-časopisu Journal of the American Medical Association (JAMA), zaključuje da "PFS ne može u potpunosti odražavati prednosti PD-1 inhibitora", što znači da bi cjelokupno preživljavanje i dalje trebalo be To je zlatni standard krajnje tačke u ispitivanjima inhibitora PD-1.
Ova studija je provela korelaciju i meta-analizu randomiziranih kontroliranih ispitivanja PD-1 inhibitora (uglavnom nivolumaba i pembrolizumaba) kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima i procijenila PFS i OS na osnovu korelacije kliničkog ishoda i razlika u veličini efekta liječenja. Rezultati analize su otkrili da OS i PFS nisu bili značajno povezani u smislu medijane i medijane dobitka, ali su njihovi omjeri opasnosti bili značajno povezani. Tretman PD-1 inhibitorom poboljšava ukupno preživljavanje više nego preživljavanje bez progresije bolesti.
Osim toga, lijekovi za uznapredovali karcinom solidnog epitela koji su regulatori odobrili između 2005. i 2010. sa PFS kao primarnom krajnjom točkom nisu nužno pokazivali povećanje OS, prema knjizi koju je objavila Agencija za zdravstvena istraživanja i kvalitet, dio HHS-a.
▲ Tretmani za uznapredovali karcinom čvrstog epitela sa PFS kao primarnom krajnjom tačkom odobrenom od strane regulatornih agencija između 2005. i 2010.
Zahtjevi američke FDA za OS podatke nastavljaju rasti tokom procesa razvoja i odobravanja lijekova protiv raka. Uticaj ove politike je dalekosežan. Očekuje se da će ova potencijalna regulatorna promjena imati značajan utjecaj na proces razvoja lijekova protiv raka, jer će primorati kompanije za razvoj lijekova da prikupljaju i analiziraju sveobuhvatnije podatke o ishodu pacijenata, uključujući ne samo ukupno preživljavanje, već i mjere vezane za kvalitet života. . . Ovaj zahtjev bi mogao produžiti rokove razvoja lijekova, povećati troškove i povećati složenost kliničkih ispitivanja. Međutim, takav pomak bi također mogao imati dublju kliničku korist za pacijente, jer bi se tretmani procjenjivali na osnovu njihove sposobnosti da poboljšaju ukupno preživljavanje i kvalitet života, a ne samo da usporavaju progresiju bolesti.
Kako se organizacije za razvoj lijekova suočavaju s novim izazovima u prilagođavanju zahtjevima OS podacima, postoji nekoliko faktora koje treba uzeti u obzir. Prvo, u poređenju sa prikupljanjem PFS podataka, prikupljanje i analiza OS podataka je često složenije i dugotrajnije, što zahtijeva duže vrijeme praćenja i veće veličine uzorka. Drugo, kada je jedan režim liječenja značajno bolji od drugog u smislu OS, korištenje OS kao krajnje točke može uključivati etička razmatranja. U nekim slučajevima, takođe može biti izazovno opravdati nastavak eksperimenta koji je značajno inferioran u odnosu na OS. Osim toga, mogu se pojaviti poteškoće u definiranju i mjerenju OS, posebno kada pacijenti mogu primati više linija liječenja ili imaju druge zbunjujuće faktore koji mogu utjecati na ishode preživljavanja, kao što su komorbiditeti ili drugi zdravstveni problemi. Konačno, mogu postojati i određeni izazovi u tumačenju OS podataka, posebno ako postoje razlike u populaciji pacijenata ili režimima liječenja u ispitivanjima. Uprkos ovim izazovima, proizvođači lijekova sve više prepoznaju sve veći značaj prikupljanja pouzdanih podataka OS kako bi pokazali kliničku korist svojih režima liječenja i ispunili standarde regulatornih agencija koje se razvijaju.
zaključak:
Uzeto zajedno, FDA-in naglasak na pouzdanijim podacima o OS-u označava kritičnu promjenu u pejzažu razvoja lijekova protiv raka. Ovaj potez nije samo potraga za strožim standardima dokaza o kliničkoj koristi, već također odražava rastuću posvećenost skrbi usmjerenoj na pacijenta, posebno dajući prioritet stvarnom utjecaju na vrijeme preživljavanja pacijenata i kvalitetu života. Dok povećana potražnja za podacima OS predstavlja niz izazova za proizvođače lijekova, uključujući duže trajanje ispitivanja i potencijalno povećane troškove, sve ovo ima za cilj da osigura da lijekovi koji se plasiraju na tržište mogu pružiti značajno produženje života pacijentima. korist. Uloga FDA u ovom procesu ne samo da odražava njene inovacije u standardima za procjenu novih tretmana, već i pokreće onkološka istraživanja i razvoj prema značajnijim ishodima za pacijente. Kako se industrija prilagođava ovim rigoroznim standardima, obećava ne samo efikasnije tretmane raka, već i novu paradigmu u kojoj će se vrijednost tretmana pokazati kroz njegovu korist za pacijente dok se suočavaju sa svojom bolešću. Mjereno stvarnim poboljšanjima kvaliteta života tokom izazova.