Da bi zadovoljile brzi rast, ćelije raka imaju tendenciju da traže dodatne izvore energije i regulišu sopstvene metaboličke procese. Za razliku od inače normalnih ćelija, ćelije raka biraju glutamin i masne kiseline kao svoj glavni izvor ishrane dok ubrzano troše glukozu. Neke studije su spekulisale da ovaj proces metaboličkog reprogramiranja može privući pažnju imunološkog sistema, čime se povećavaju šanse da imunološke ćelije očiste tumore.
Na primjer, mitohondrije, koje djeluju kao tvornice energije, bile su predmet mnogih istraživanja u srodnim poljima, a uloga mitohondrija ostaje kontroverzna u različitim studijama, a neki sugeriraju da stanice raka mogu uključivati kisik i šećer u metabolizam mitohondrija, ali ne. opstanak posebno zavisi od mitohondrija.
U najnovijem broju časopisa Science, naučnici nas vraćaju na ulogu mitohondrija u rastu tumora. Oni također potvrđuju da finim podešavanjem mitohondrijalnog metabolizma mogu privući pažnju imunoloških stanica i ukloniti tumore.
Različiti kompleksi u mitohondrijima obavljaju različite funkcije. Kompleks 1 i kompleks 2 su odgovorni za regulaciju i iniciranje prijenosa elektrona i važni su "čuvari" mitohondrijalnog metabolizma. Dva kompleksa također imaju alternativna imena za svoje uloge: kompleks 1 je poznat kao NADH dehidrogenaza, dok je kompleks 2 poznat kao sukcinat dehidrogenaza, koji oksidira jantarnu kiselinu u fuzarinsku kiselinu dok prenosi elektrone.
I upravo je ta specifičnost kompleksa 2 navela tim da otkrije njegovu potencijalnu ulogu u odupiranju rastu tumora. Prvo, autori su pokušali inhibirati funkciju svakog od dva kompleksa u stanicama melanoma, i kao rezultat toga, otkrili su da se rast tumora usporava tek kada je kompleks 2 inhibiran, dok blokiranje kompleksa 1 nije imalo takav učinak.
Ključ je bio u jantarnoj kiselini, koja se više nije pretvarala u piskavicu kada je kompleks 2 bio blokiran. Sukcinat koji se nakuplja narušava prvobitnu ravnotežu, a prema zapažanjima autora, povećanje sukcinata remeti odnos alfa-ketoglutarata i sukcinata, koji inhibira aktivnost histon demetilaze.
Ovo direktno stimuliše ekspresiju niza imunih gena u jezgru, a posebno povećava ekspresiju MHC proteina na površini tumorskih ćelija. T-ćelije ubice se obično oslanjaju na ove proteine da prepoznaju ćelije raka, a rad T-ćelija se lakše odvija kada su nivoi MHC-a povišeni. Ove prethodno navedene promjene mogle bi se preokrenuti povećanjem nivoa alfa-ketoglutarata, što opet potvrđuje da odnos između dva molekula postaje ključni faktor između metabolizma i tumorskog imuniteta.
Dr. Kailash Mangalhara, prvi autor studije, rekao je da ovo također sugerira da mitohondrijalna aktivnost određuje koliko je tumor podložan da ga imunološki sistem prepozna. Ovo je novi mehanizam i kontrolisanjem nekih od ovih koraka, istraživači su uspeli da regulišu efikasnost kojom imunološki sistem uklanja ćelije raka.
Naravno, nije praktično direktno blokirati aktivnost mitohondrijalnog kompleksa 2, jer bi to poremetilo mitohondrijalnu funkciju u normalnim stanicama. Ali otkrili su da postoji protein nazvan MCJ koji je u interakciji sa kompleksom 1, čime se povećava broj elektrona koji prolaze kroz kompleks 1 i smanjuje aktivnost kompleksa 2 u maski.
Ovo povećava akumulaciju tumorske jantarne kiseline, što omogućava imunološkom sistemu da obrati više pažnje na prisustvo ćelija raka, povećavajući efikasnost tretmana protiv raka kao što je imunoterapija.
Referenca: [1] Ponovno povezivanje tumorskih mitohondrija poboljšava sposobnost imunog sistema da prepozna i bori se protiv raka. Preuzeto 19. septembra 2023. sa https://www.eurekalert.org/news-releases/1001752
[2] Manipuliranje mitohondrijalnim protokom elektrona povećava imunogenost tumora. Nauka (2023). DOI: 10.1126/science.abq1053