U ovom članku predstavljamo sedam potencijalnih novih ciljeva za antineoplastične lijekove objavljene u podserijama Nature, Nature i Science u prvom tromjesečju 2023. kako bismo saznali najnovije vijesti iz industrije.
Cilj: TRABID
Bolest: Rak prostate
Dvostruki prekidi (DSB) predstavljaju veliku prijetnju genomskoj stabilnosti i povezani su s hromozomskim translokacijama i rakom. Dvolančani prekidi se uglavnom popravljaju homolognom rekombinacijom i nehomolognim spajanjem krajeva. p53-vezujući protein 1 (53BP1), protein odgovora na oštećenje DNK (DDR), igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže između homologne rekombinacije i nehomolognog spajanja kraja. A ubikvitinacija igra važnu ulogu u regulaciji 53BP1-posredovane disocijacije dvolančanih prekida DNK. Međutim, još uvijek znamo vrlo malo o tome kako je ovaj proces reguliran.
U članku objavljenom u Nature Communications, istraživači pokazuju da se TRABID deubikvitinirajući enzimi vezuju za 53BP1 na endogenom nivou i regulišu zadržavanje 53BP1 na mjestu prekida dvostrukog lanca. TRABID deubikvitinira K29-povezanu poliubikvitinaciju medija 53BP1 povezanu sa 53BP1 ligaze SPOP i sprečava disocijaciju 53BP1 od dvolančanih prekida, izazivajući tako defekte homologne rekombinacije i hromozomsku nestabilnost. Ćelije raka prostate sa prekomjernom ekspresijom TRABID-a pokazale su visoku osjetljivost na PARP inhibitore. U radu se napominje da ovaj rad pokazuje da TRABID promoviše nehomolognu popravku krajnjeg spajanja tokom popravke DNK, a ne homolognu rekombinaciju, indukujući produženo zadržavanje 53BP1 na mjestu prekida dvostrukog lanca, sugerirajući da bi prekomjerna ekspresija TRABID-a mogla predvidjeti defekte homologne rekombinacije i potencijalnu terapijsku upotrebu. PARP inhibitora kod raka prostate.
Cilj: RBFOX2
Bolest: Rak pankreasa
Duktalni adenokarcinom pankreasa (PDAC) je izuzetno agresivan i metastazira, a mutacije u genima pokretača koje uzrokuju PDAC metastaze su još uvijek nepoznate. U članku objavljenom ove godine u časopisu Nature, istraživači su analizirali podatke o spajanju RNA iz velikog broja primarnih i metastatskih PDAC tumora kako bi identificirali diferencijalne događaje spajanja povezanih s progresijom PDAC-a.
Podaci pokazuju da prekomjerna ekspresija RBFOX2 u PDAC ćelijskim linijama ksenografta (PDX) dobijenih od pacijenata značajno smanjuje metastatski kapacitet ovih stanica in vitro i in vivo, dok osiromašenje RBFOX2 u primarnim ćelijskim linijama tumora pankreasa povećava metastatski potencijal ovih stanica. . Dalja analiza sekvenciranja i spajanja RNA otkrila je da aktivnost spajanja RBFOX2 igra ulogu u organizaciji citoskeleta i formiranju fibroznih spojeva. Između ostalog, pokazalo se da je RBFOX2-regulisano spajanje proteina u interakciji sa miozin fosfatazom RHO (MPRIP) povezano sa metastazama PDAC, promijenjenom organizacijom citoskeleta i indukcijom fibrilnih spojeva. Rad sugerira da precizna regulacija događaja selektivnog spajanja pomoću RBFOX2 može poslužiti kao potencijalni terapeutski modalitet za PDAC.
Cilj: PRRS35
Bolest: Rak jetre
Hepatociti prvenstveno funkcioniraju tako što luče proteine koji reguliraju proliferaciju stanica, metabolizam i međućelijsku komunikaciju. Tokom progresije hepatocelularnog karcinoma (HCC), sekretorni proteom hepatocita se dinamički mijenja, kako kao rezultat tumorigeneze, tako i kao uzročni faktor tumorigeneze. Kao glavni dio nećelijskih komponenti tumorskog mikrookruženja (TME), sekretorni proteini služe kao sredstvo međustanične komunikacije između leukocita domaćina i tumorskih stanica, od kojih neke mogu regulirati ponašanje neutrofila u TME.
U članku objavljenom u Nature Communications, istraživači su otkrili da proteaza PRSS35 djeluje kao supresor tumora u HCC kroz izlučenu proteomsku analizu hepatocita i ćelijskih linija hepatocelularnog karcinoma. Pokazalo se da se aktivni PRSS35 obrađuje cijepanjem preprotein konvertaze, a da postaktivni PRSS35 inhibira nivoe proteina CXCL2 ciljajući specifične regije cijepanog tandem lizina (KK). degradacija CXCL2 smanjuje regrutaciju neutrofila u tumor i stvaranje neutrofilnih ekstracelularnih zamki, na kraju inhibirajući progresiju HCC. U radu se napominje da ovi nalazi proširuju naše razumijevanje uloge sekretornog proteoma hepatocita u progresiji raka, dok istovremeno pružaju osnovu za kliničko prevođenje PRRS35 kao terapijske mete ili dijagnostičkog biomarkera.
Cilj: SULT1A1
Bolest: Rak jetre
Maligni jetre odraslih, uključujući intrahepatički holangiokarcinom (ICC) i hepatocelularni karcinom (HCC), drugi su vodeći uzrok smrti od raka u svijetu. Za pacijente s uznapredovalim ICC-om, standard njege je kombinirana kemoterapija. Za pacijente s uznapredovalim HCC, standard njege je kombinacija imunoterapije/inhibitora multikinaze. Iako su ovi tretmani poboljšali stopu odgovora pacijenata i ukupno preživljavanje, oni ostaju neučinkoviti.
U članku objavljenom u časopisu Nature Cancer, koristeći visokopropusni skrining, proteomiku i in vitro modele rezistencije na lijekove, istraživači su utvrdili da mali molekul YC-1 ima selektivnu aktivnost protiv subpopulacije ćelijskih linija iz dva tipa raka jetre. Podaci pokazuju da je ova selektivnost određena ekspresijom intrinzične jetrene citoplazmatske sulfotransferaze SULT1A1, koja sulfonira YC-1, a sulfonacija stimulira YC-1 da se kovalentno veže za lizinske ostatke proteinske mete, obogaćujući za RNA faktori vezivanja. Kroz kompjutersku analizu, istraživači su identifikovali širu klasu antikancerogenih jedinjenja zavisnih od SULT1A1-. Ove studije sugeriraju da SULT1A1 ima potencijal da bude nova meta za razvoj lijekova za rak jetre, navodi se u radu.
Cilj: FGL2
Bolest: Glioblastom
Kao član porodice proteina sličnih fibrinogenu, fibrinogenu sličan 2 (FGL2) ima aktivnost trombospondina i imunomodulatorne funkcije kod virusnih infekcija i razvoja raka. Sve je više dokaza da FGL2 djeluje kao imunosupresivni regulator funkcije B ćelija, T ćelija i dendritskih ćelija (DC) vezivanjem za Fc RIIB i regulacijom adaptivnog imuniteta preko Th1 i Th2 tipa citokina. Analiza podataka o genomskom profiliranju raka otkrila je da je ekspresija FGL2 negativno povezana s preživljavanjem kod pacijenata sa GBM. Dakle, FGL2 je atraktivna meta za imunoterapiju tumora mozga.
U radu objavljenom u Nature Communications, istraživači su otkrili da T ćelije koje eksprimiraju FGL2-specifičan jednolančani varijabilni fragment (T-FGL2) induciraju tumor-specifičan CD8 plus T (TRM) memorijske ćelije koje su rezidentne u tkivu, čime sprječavaju recidiv glioblastoma. Ove CD8 plus TRM ćelije pokazuju visoko prošireni bazen receptora T ćelija, koji se razlikuje od onog koji se nalazi u perifernim tkivima. Ove CD8 plus TRM ćelije odbacuju ćelije glioma kada se prenesu u mozak imunoreaktivnih ili naivnih miševa sa nedostatkom T ćelija. Mehanički, tretman T-FGL2 ćelijama povećao je broj CD69 plus CD8 plus memorijskih T ćelija u mozgu kod miševa koji nose tumor putem CXCL9/10 i CXCR3 signalizacije hemokina. Ovi nalazi sugeriraju da CD8 plus TRM ćelije specifične za mozak mogu biti važne u prevenciji ponovnog nastanka tumora na mozgu, navodi se u radu.
Cilj: PODXL
Bolest: Rak prostate
Povećana ekspresija komponenti glikokaliksa i pedokaliksina mucina pljuvačke (PODXL), transmembranskog proteina, korelira sa lošim kliničkim ishodima kod tumora, što navodi naučnike na razmišljanje o tome da ga možda koriste kao ciljni biomarker za metastaze raka. S obzirom na to da je PODXL također potreban za njegovu funkciju u normalnim tkivima, važno je identificirati okruženje specifično za tumor koje regulira funkciju PODXL.
U članku objavljenom u Science Advances, istraživači su identifikovali neočekivanu funkciju PODXL-a kao receptora za mamce za galaktozni lektin-3 (GAL3), koji se oslobađa interakcijom PODXL-GAL3. Istraživači su identifikovali molekularni mehanizam koji kontroliše prelazak PODXL na pro-metastatsku komponentu glikokaliksa i otkrili da PODXL kao receptor za mamce umanjuje invazivni inhibitorni efekat GAL3, i pokazali da se ova promena u nivou može koristiti za identifikaciju pacijenata sa rakom prostate sa visoke metastaze i loša prognoza.
Cilj: PI5P4K
Bolest: Rak prostate
Fosfatidilinozitol (PI) regulatorni enzimi se često mijenjaju kod raka i postali su fokus istraživanja u razvoju lijekova. U članku objavljenom u Science Advances, istraživači su istraživali funkciju fosfatidilinozitol-5-fosfat-4-kinaze (PI5P4K) i pokazali da izoforme PI5P4K utiču na signalizaciju androgenih receptora (AR) koja podržava preživljavanje ćelija raka prostate. Pokazalo se da deprivacija androgena utiče na obilje fosfatidilinozitola i povećava intracelularne nivoe fosfatidilinozitol (4,5) bifosfata, što implicira da regulacija fosfatidilinozitola postaje sve važnija u adaptaciji metaboličkog stresa kod raka prostate tokom deprivacije androgena.
Sugerira se da je PI5P4K -AR odnos ublažen disregulacijom mTORC1 i sugerira da se PI5P4K ko-lokalizira s lizosomima, koji su intracelularna mjesta aktivacije mTORC1 kompleksa. Značajno je da je ova veza PI5P4K -AR postala istaknuta u tkivu prostate kod miševa nakon hirurškog uklanjanja mase. Višestruki modeli ćelija raka prostate pokazali su značajnu ranjivost na preživljavanje nakon stabilne inhibicije PI5P4K. U radu se navodi da ovi rezultati podržavaju upotrebu PI5P4K kao potencijalne mete za rješavanje rastuće zagonetke otpornosti na liječenje raka prostate.
Reference
[1] RBFOX2 modulira metastatski potpis alternativnog spajanja kod raka pankreasa. Preuzeto 22. marta 2023. sa https://www.nature.com/articles/s41586-023-05820-3
[2] SULT1A1-zavisna sulfonacija alkilatora je ranjivost karcinoma jetre zavisna od loze. Preuzeto 13. marta 2023. sa https://www.nature.com/articles/s43018-023-00523-0
[3]Izlučena proteaza PRSS35 potiskuje hepatocelularni karcinom onemogućavanjem CXCL2-posredovanih neutrofilnih ekstracelularnih zamki. Preuzeto 18. marta 2023. sa https://www.nature.com/articles/s41467-023-37227-z
[4]Prostorna regulacija komponente glikokaliksa podokaliksina je prekidač za prometastatičku funkciju. Preuzeto 3. februara 2023. sa https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1858
[5]PI5P4K podržava metabolizam raka prostate i izlaže ranjivost preživljavanja tokom inhibicije androgenih receptora. Preuzeto 1. februara 2023. sa https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade8641
[6] Prekomjerna ekspresija TRABID-a omogućava sintetičku smrtonosnost da parpira inhibitor kroz produženje zadržavanja 53BP1 pri prekidima dvostrukih lanaca. Preuzeto 31. marta 2023. sa https://www.nature.com/articles/s41467-023-37499-5
[7]T ćelije koje ciljaju FGL2- pokazuju antitumorske efekte na glioblastom i regrutuju tumor-specifične memorijske T ćelije mozga. Preuzeto 10. februara 2023. sa https://www.nature.com/articles/s41467-023-36430-2
Kompanija trenutno ima širok spektar antitumorskih proizvoda i nudi CDMO usluge. Za potrebe saradnje, kontaktirajte sales2@guodingpharma.com.